ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ КОРРЕКЦИИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Т.М. Бурчакова

БУЗ ВО «Борисоглебская РБ»

Россия, г. Борисоглебск

Аннотация. Системный тромболизис с применением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA ) является доказанным эффективным методом лечения определенной категории пациентов с ишемическим инсультом в течение первых 4,5 ч после развития заболевания. Тромболитическая терапия (ТЛТ) способствует достижению реперфузии ишемического участка головного мозга, тем самым улучшая функциональное состояние пациента. Представлены результаты международных исследований, посвященных ТЛТ, рассмотрены терапевтические стратегии.

Одной из наиболее важных проблем современной неврологии являются профилактика, диагностика и лечение инсульта, что обусловлено значительной распространенностью заболевания, высокой частотой инвалидизации и смертности. Ежегодно в мире регистрируется около 20 млн инсультов, примерно 5 млн больных погибают. После инсульта лишь 15—20% пациентов возвращаются к труду, многим требуется уход родственников, которые находятся в трудоспособном возрасте, что определяет социально-экономическое значение данной проблемы [1—5].

В России, как и в большинстве стран мира, преобладает ишемический инсульт (ИИ). В каждом случае следует установить непосредственную причину ИИ, так как от этого будут зависеть терапевтическая тактика, а также методы вторичной профилактики [3, 6]. В большинстве случаев ИИ вызван закупоркой церебральной артерии тромбом или эмболом [7].

Цель работы: определить эффективность и безопасность тромболитической терапии для коррекции ишемии головного мозга.

Материалы и методы. Большую часть информации, на основе которой сделаны выводы собраны при анализе архивной и текущей информации, получении результатов мониторинга, изучении результатов клинических и лабораторных исследований, многоцентровых плацебо-контролируемых исследований.

Основные направления лечения в остром периоде ИИ включают:
1) тромболитическую терапию (ТЛТ) и другие методы восстановления кровотока (реперфузия);

2) базисную терапию, направленную на обеспечение оптимального уровня функционирования физиологических систем для предупреждения и лечения нарушений дыхания, центральной гемодинамики, сердечной деятельности, гомеостаза, а также на контроль функции глотания, состояния мочевого пузыря, кишечника, кожных покровов;

3) лечение и профилактику сопутствующих неврологических нарушений - отека мозга, острой окклюзионной гидроцефалии, включая декомпрессивную краниотомию при обширном инфаркте в большом полушарии головного мозга или в мозжечке;

4) профилактику тромбоэмболии легочной артерии и глубоких вен нижних конечностей;

5) реабилитационные мероприятия, направленные на восстановление утраченных двигательных, речевых и других функций;

6) индивидуальную вторичную профилактику.

Использование этих направлений лечения ИИ в специализированных отделениях приводит к снижению смертности от инсульта в среднем на 20%, инвалидности - на 30% [13].

Специфическое лечение при ИИ состоит в проведении реперфузионной (тромболитической) терапии- внутривенное или внутриартериальное введение тканевого активатора плазминогена (rt-PA ). Внедрение в терапевтическую практику тромболитической терапии (ТЛТ) связано с данными о механизмах гибели нейронов при острой ишемии. Доказано, что когда на фоне окклюзии церебральной артерии развивается ИИ, то в относительно небольшой зоне головного мозга быстро происходит гибель нейронов (так называемая ядерная зона ишемии). В последующие 6—12 ч наблюдается отсроченная гибель большинства нейронов в результате сложного каскада патохимических реакций на клеточном уровне (нейроны «ишемической полутени»). Именно поэтому устранение артериальной окклюзии и восстановление кровотока в первые часы инсульта потенциально может предотвратить гибель нейронов «ишемической полутени», а следовательно, уменьшить размеры инфаркта мозга и выраженность неврологического дефекта [13].

Различают медикаментозную ТЛТ, включающую системный внутривенный (ВВ) тромболизис, внутриартериальный (ВА) селективный тромболизис с внутриартериальным введением фибринолитика (медикаментозный ВА тромболизис), и ТЛТ с использованием механических устройств для реканализации (аспирационный катетер, устройства Penumbra, Catch, Merci Retrieval System, ультразвуковая деструкция тромба и т. д.), а также комбинации медикаментозной ТЛТ и механических технологий. Процент реканализации напрямую зависит от метода введения тромболитика (внутривенное или внутриартериальное, изолированное введение препарата или комбинация с инструментальными методами воздействия) и составляет, по данным разных авторов, от 43 до 71% [9, 10].

На сегодняшний день внутривенное введение rt-PA в дозе 0,9 мг/кг, максимально — 90 мг (10% дозы болюсно, последующая инфузия в течение 60 мин в первые 4,5 ч после развития ИИ) имеет самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению в европейских и североамериканских руководствах [12] по ведению пациентов с ИИ. Благоприятное влияние тромболизиса на исход ИИ доказано как в рамках контролируемых исследований, так и в повседневной клинической практике. Опубликованы результаты международных плацебо-контролируемых исследований, нескольких метаанализов, а также данные международного регистра SITS по изучению эффективности и безопасности внутривенного введения rt-PA для лечения острого ИИ.

Результаты и их обсуждение. В метаанализе нескольких многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что эффективность ТЛТ связана со временем начала лечения. Проведение ТЛТ в первые 90 мин с момента ИИ ассоциируется с максимально благоприятным прогнозом (увеличение количества благоприятных исходов в 2,8 раза), в интервале 90-180 мин - с умеренно благоприятным (увеличение количества благоприятных исходов в 1,5 раза) [3]. Узость "терапевтического окна" - один из главных факторов, ограничивающих широкое применение ТЛТ при ИИ. В исследовании ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III) при ТЛТ, проведенной в период от 3,0 до 4,5 ч от момента первых проявлений ИИ, сохранялась вероятность благоприятного исхода без увеличения летальности [4]. На основании этого время ТЛТ было увеличено с 3,0 до 4,5 ч от начала развития ИИ.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности внутривенного введения rt-PA NINDS [9] rt-PA или плацебо назначали в первые 3 ч после появления неврологической симптоматики. Результаты NINDS показали, что в группе больных ИИ, получавших rt-PA, показатели функционального восстановления были на 30% выше (по модифицированной шкале Рэнкина), при этом частота геморрагических осложнений (внутримозговых кровоизлияний) в группе rt-PA составила 6,4%, в группе плацебо — 0,6% (р<0,001), а летальность не различалась в сравниваемых группах и достигала 17% в группе rt-PA и 21% в группе плацебо (р=0,3). Через 6 и 12 мес зафиксированы значимо лучшие исходы в группе rt-PA.

В другом международном двойном слепом плацебо-контролируемом исследования ECASS I показано достоверное снижение суммарной частоты смертельных исходов и инвалидизации при лечении rt-PA по сравнению с плацебо через 3 мес соответственно у 59,1 и 70,8% больных (р=0,0З5). В то же время З0-дневная летальность в группе rt-PA и группе плацебо была сопоставима, а частота геморрагической трансформации (ГТ) инфаркта мозга оказалась в 3 раза выше в группе больных, получавших rt-PA, по сравнению с контрольной группой [12].

В США, Западной Европе и ряде других стран ТЛТ вошла в рутинную практику ведения больных с ИИ. Эффективность этого метода лечения зависит от оснащенности лечебного учреждения и квалификации персонала, от организации оказания помощи больным с ИИ, в первую очередь скорейшей транспортировки больного в стационар, быстрой и слаженной работы инсультной бригады с минимизацией времени от поступления в больницу до начала лечения ("от двери до иглы"). В РФ официальная история ТЛТ при ИИ в начинается с 2005 г., когда Приказом от 21.03.05 №592-пр/05 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития было введено новое показание для использования алтеплазы - лечение ишемического инсульта. Постановлением правительства РФ №1938-р от 11.11.2010г. алтеплаза включена в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2011 год[13].

В специализированных центрах, где имеется высококвалифицированный персонал для проведения церебральной ангиографии, возможно осуществление внутриартериального тромболизиса при ИИ [5, 6]. В качестве тромболитиков используются алтеплаза, урокиназа, проурокиназа. Обычно внутриартериальный тромболизис проводится больным с ИИ, вызванным закупоркой средней мозговой артерии, в течение 6 ч от начала заболевания [5, 6]. В настоящее время внутриартериальный тромболизис рекомендуется в течение 6 ч от момента развития ИИ, который был вызван окклюзией средней мозговой артерии и привел к неврологическому дефициту в 10 баллов и более по Шкале NIHSS и при котором не показан системный внутривенный тромболизис или имеются относительные противопоказания к его выполнению, например недавнее хирургическое вмешательство [5, 6].

В настоящее время фибринолитические препараты первого поколения (стрептокиназа, стрептодеказа, фибринолизин) для лечения ИИ не применяются [12], поскольку во всех исследованиях с применением данных препаратов отмечалась высокая частота геморрагических осложнений, приводящих к достоверно более высокой летальности по сравнению с больными, получавшими плацебо. Для системной ТЛТ при ИИ в настоящее время используется rt-PA (алтеплаза), который вводят в соответствии с результатами ECASS III в первые 4,5 ч от момента развития инсульта [12]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкцию к препарату были внесены 25.05.2011 г. Согласно этим изменениям, «терапевтическое окно» для применения rt-PA составляет первые 4,5 ч после развития заболевания. Применение rt-PA (Актилизе®) не показано для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет; с осторожностью препарат используют у пациентов старше 80 лет, поскольку по сравнению с более молодыми пациентами у них могут повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общий эффект лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе® должен решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

В настоящее время опубликованы результаты нескольких международных плацебоконтролируемых исследований и метаанализов, а также данные международного регистра SITS по изучению эффективности и безопасности ВВ rt-PA для лечения ИИ. Метаанализ международных многоцентровых исследований ECASS I и ECASS II (European Australasian Cooperative Acute Stroke Study), ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke), NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group) убедительно показал, что эффективность ТЛТ тесно коррелирует со временем начала лечения [12]. Так, проведение ТЛТ в течение 0—90 мин после развития ИИ ассоциируется с увеличением вероятности благоприятного исхода в 2,8 раза, в течение 90—180 мин — в 1,5 раза. За пределами 3-часового «терапевтического окна» (до 4,5 ч после развития ИИ) сохранялась вероятность благоприятного исхода (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,04—1,72); позднее (от 4,5 до 6,0 ч) тромболизис был неэффективен (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,84—1,29).

Попытки расширения временного интервала предпринимались с 90-х годов прошлого столетия (исследования ECASS II, ATLANTIS). В исследовании ECASS II эффективность и безопасность внутривенного введения rt-PA по сравнению с плацебо у пациентов с ИИ изучалась в течение 6-часового терапевтического интервала. Первичной конечной точкой исследования был уровень функциональной независимости спустя 90 сут после развития ИИ, который был достигнут у 165 пациентов исследуемой группы и у 14З группы плацебо [12]. В исследовании ATLANTIS эффективность и безопасность ВВ rt-PA по сравнению с плацебо оценивали в период от З до 5 ч с момента возникновения ИИ. Через З мес оценка по шкале NIHSS <1 балла была у 34% пациентов, получивших ТЛТ, и у З2% пациентов из группы плацебо. Процент геморрагических осложнений был выше в группе rt-PA: клинически явные внутримозговые кровоизлияния зарегистрированы у 7% пациентов группы rt-PA и 1,1% группы плацебо; фатальные внутримозговые кровоизлияния развились у 3% пациентов основной группы и у 0,3% группы плацебо [12]. По данным объединенного анализа 2799 пациентов, вошедших в исследования NINDS, ECASS I и ECASS II, ATLANTIS (так называемый pooled analysis), показано, что даже в течение З-часового «терапевтического окна» более раннее начало лечения приводит к лучшим результатам и не увеличивает смертность (прежде всего вследствие геморрагических осложнений) на фоне ТЛТ, начатой через 3—4,5 ч после развития инсульта [12].

Основными противопоказаниями к проведению системного тромболизиса с использованием алтеплазы являются: позднее начало лечения (>4,5 ч от момента развития ИИ); признаки внутричерепного кровоизлияния и размер гиподенсивного очага >1/3 бассейна средней мозговой артерии по данным компьютерной томографии (КТ); малый неврологический дефицит или значительное клиническое улучшение перед началом тромболизиса, а также тяжелый инсульт; уровень систолического артериального давления (АД) >185 мм рт. ст. и/или диастолического АД >105 мм рт. ст.

Эффективность и успешность ТЛТ определяются динамикой клинических проявлений и развитием осложнений, в частности геморрагической трансформацией очага. В соответствии с протоколом регистра тромболизиса SITS состояние пациентов (по шкале NIHSS, данным рентгеновской КТ головного мозга) необходимо оценивать до проведения ТЛТ, через 24 ч, на 7-е сутки и через 3 нед. после развития признаков ИИ. Случаи улучшения состояния с уменьшением показателей по NIHSS на >3 балла через 1 сут. после начала заболевания, согласно протоколу исследования CLOTBUST (Combined Lysis of Thrombus by Ultrasound Trial), расцениваются как «драматическое улучшение» [12]. Конечные исходы оцениваются по шкале Рэнкина, согласно которой 0—1 балл соответствует благоприятному исходу, а 0—2 балла — независимости в повседневной жизни. Реканализация после проведения внутривенной ТЛТ определяется по данным ультразвуковой транскраниальной допплерографии или транскраниального дуплексного сканирования, а также МР- или КТ-ангиографии. Одним из осложнений ТЛТ являются ГТ, которые расцениваются как клинически явные, когда наблюдается усугубление неврологической симптоматики (на >4 балла по шкале NIHSS) или наступает смерть [12].

В Российской Федерации с 2008 г. ТЛТ стала неотъемлемой частью лечения пациентов с ИИ в условиях первичных и региональных сосудистых центров. В целом результаты безопасности и эффективности тромболизиса в нашей стране сопоставимы с результатами наиболее крупных международных исследований [11].

Выводы: Таким образом, ТЛТ с использованием rt-PA в первые 4,5 ч после развития ИИ является высокоэффективным методом лечения и коррекции ишемии с хорошим функциональным исходом, в совокупности с медикаментозной терапией и ранней реабилитацией пациента.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Верещагин НВ, Варакин ЯЯ. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2001;101 приложение 1:34—40.

2. Виленский БС. Неотложные состояния в неврологии: Руководство для врачей. Санкт-Петербург: Фолиант; 2004. 512 с.

3. Ворлоу ЧП, Деннис МС, ван Гейн Ж и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Перевод с английского. Санкт-Петербург: Политехника; 1998. 629 с.

4. Гусев ЕИ, Скворцова ВИ, Стаховская ЛВ. Эпидемиология инсульта в России. Журнал неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2003;(8):4—9.

5. Белова АН. Нейрореабилитация: Руководство для врачей. 2-е изд. Москва: Анти-дор; 2002. 736 с.

6. Дамулин ИВ, Парфенов ВА, Скоромец АА, Яхно НН. Нарушения мозгового кровообращения. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Яхно НН, Штуль-мана ДР. Москва; 2003;231—302.

7. Парфенов ВА, Хасанова ДР. Ишемический инсульт. Москва: МИА; 2012. 288 с.

8. Гусев ЕИ, Скворцова ВИ. Ишемия головного мозга. Москва; 2001. 328 с.

9. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a metaanalysis. Stroke. 2007;З8(З):9б7—7З. Epub 2007 Feb 1.

10. Суслина ЗА, Пирадов МА. Инсульт. Диагностика, лечение и профилактика. Руководство для врачей. Москва; 2008.

11. Скворцова ВИ, Шамалов НА, Рамазанов ГР и др. Результаты внедрения тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2010;12:17—22.

12. Пизова НВ. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте. Журнал неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.2013. 55-58.

13. Парфенов ВА,Захаров ВВ, Громова ДО. Лечение ишемического инсульта. Журнал нервные болезни.2013. 34-35.

Сведения об авторе:

Бурчакова Татьяна Михайловна-заведующая неврологическим отделением для больных с ОНМК(ПСЦ), врач-невролог 1 категории, БУЗ ВО «Борисоглебская РБ», e-mail: tatjana_ser@mail.ru